O envelhecimento pode levar ao declínio da adaptabilidade celular e à perda da função proteica ideal. Muitas doenças relacionadas à idade, incluindo a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, são causadas pela agregação de proteínas, que é o resultado de erros de dobramento de proteínas. No entanto, o mecanismo do envelhecimento que leva à agregação de proteínas ainda é uma caixa preta em grande parte. Em um novo estudo publicado recentemente na revista Nature, pesquisadores da Universidade de Stanford atribuem o problema ao fato de que o mecanismo de produção de novas proteínas é prejudicado pela idade.
O estudo foi publicado na revista Nature (último fator influenciador: 49.962) em 19 de janeiro de 2022
Para resolver esse problema, pesquisadores do laboratório de Judith Frydman, presidente da Academia de Humanidades da Universidade de Stanford, se concentraram em como a idade afeta a função dos ribossomos. Ribossomos são máquinas celulares responsáveis por transformar o RNA mensageiro em proteínas. Eles usaram dois modelos reconhecidos de envelhecimento humano, leveduras e nematoides. Combinando dados experimentais e computacionais, eles descobriram que a função dos ribossomos se degradava com a idade. Com o aumento da idade, a carga de proteínas defeituosas aumenta, o que torna o mecanismo de proteção contra falha de controle de qualidade que evitaria a agregação de proteínas ineficaz.
"Já sabemos que a agregação de proteínas com a idade é um problema associado a muitas doenças." "Um estudo aprofundado da biologia básica dessas doenças e dos mecanismos que as levam pode nos ajudar a tomar melhores decisões sobre quais tratamentos podem ser eficazes antes de testá-los", disse Kevin Stein, o primeiro autor do artigo e ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório Frydman.
Período frágil
Quando dobradas corretamente, as proteínas desempenham suas funções e permanecem solúveis no ambiente celular. Em contraste, as proteínas desdobradas não funcionam corretamente e tendem a aderir umas às outras e outras proteínas, bloqueando processos celulares e produzindo agregados tóxicos. A agregação de proteínas está claramente associada a uma variedade de doenças relacionadas ao envelhecimento, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência frontotemporal, doença de Huntington e ela (esclerose lateral amiotrófica)
Para prevenir a produção contínua de proteínas desdobradas, as células possuem um mecanismo especial de "controle de qualidade" para corrigir ou degradar proteínas desdobradas. Estudos anteriores mostraram que defeitos nesses processos podem levar à polimerização. Este estudo é o primeiro a mostrar que defeitos dobráveis no envelhecimento começam no início da jornada proteica, quando foi feito por ribossomos. Uma vez que os ribossomos constantemente produzem grandes quantidades de proteínas, esses defeitos podem levar à subsequente bola de neve como a progressão da disfunção.
"Um dos períodos mais vulneráveis e críticos da vida proteica - é mais propenso a dobras erradas - é quando é feito", disse Frydman, professor de biologia e genética
Primeiro, os pesquisadores usaram uma técnica chamada perfil ribossomo, que permite que eles vejam com precisão como os ribossomos se movem no RNA mensageiro durante a tradução. Os pesquisadores coletaram dados sobre todos os genes traduzidos em jovens e velhos caenorhabditis elegans e leveduras. Eles notaram que em células mais antigas, ribossomos se movem periodicamente mais lentos e são mais propensos a estagnar e colidir uns com os outros. Como esperado, os pesquisadores descobriram que o declínio no desempenho ribossomo adequado foi consistente com o aumento da agregação dependente do envelhecimento de proteínas desdobradas. Uma visão importante é que o aumento da estagnação e do descompacto sobrecarrega o seguro de falha de controle de qualidade da limpeza e remoção de células.
"Há duas situações em que o envelhecimento leva ao aumento da estagnação e ao aumento das colisões ribossósas, mas a célula perde sua rede de segurança", explicou Stein.
Nos experimentos de acompanhamento de vermes online, os pesquisadores descobriram que, mesmo que a proporção global de proteínas recém-fabricadas com mudanças de tradução durante o envelhecimento seja muito baixa (~ 10%), esse pequeno efeito ainda é suficiente para sobrecarregar o sistema de controle de qualidade e desencadear uma polimerização importante, que pode destruir muitos componentes ou processos celulares diferentes.
"Cada célula geralmente produz milhões dessas proteínas recém-traduzidas", disse Frydman. "Portanto, com a idade, pequenas mudanças na eficiência dobrável aumentarão em um círculo vicioso, no qual defeitos de tradução levam à sobrecarga do sistema, resultando no aumento dos agregados proteicos com a idade, que são eles mesmos tóxicos."
Para piorar as coisas, através de novos experimentos com leveduras e elegans de caenorhabditis, os pesquisadores mostram que esses problemas afetam as proteínas usadas pelas células para ajudar a traduzir e corrigir problemas de dobras erradas.
Milhões de perguntas
Embora este estudo revele algumas percepções interessantes sobre o mecanismo do envelhecimento pela primeira vez, ele inspira muitas questões no futuro. Talvez o mais urgente: por que o envelhecimento afeta ribossomos? Além disso, o que pode ser feito?
Dadas as semelhanças entre o envelhecimento da levedura, caenorhabditis elegans e outros organismos, os pesquisadores estão otimistas de que suas descobertas também serão traduzidas em aplicações humanas. Uma direção do trabalho futuro é aplicar os insights deste estudo ao desenvolvimento de possíveis tratamentos para doenças relacionadas à idade associadas à agregação de proteínas. Curiosamente, este estudo mostra que a análise de mutação da vida prolongada pode "restaurar" a função ribossômica da levedura envelhecida.
"Este é apenas o começo de um futuro muito fascinante", disse FabI á n Morales Polanco, coautor do estudo e pós-doutorando no laboratório Frydman. "Estabelecemos um precedente para coisas novas, e então haverá milhões de problemas - e possivelmente centenas de papéis."
